乳腺癌基因之争

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上海张江高科技园区，科研人员演示基因检测操作仪器。身体周刊记者杨一实习生寇聪图

虽然国内很多人对于基因研究并不熟悉，但其实国内的医疗机构，很早已经开始乳腺癌基因筛查方面的科研。长海医院肿瘤科主任王雅杰曾经做了华东地区乳腺癌基因突变的筛查，结果发现乳腺癌患者中，与BRCA1/2基因突变相关的还不到百分之五，比国外报道的还要低。


朱莉接受乳腺切除术的消息仍在发酵，BRCA1、BRCA2这两个基因也跟着红了。
乳腺癌和大多数恶性肿瘤一样，都是由环境因素和遗传因素的共同作用而发生的。长海医院肿瘤科主任王雅杰说，乳腺癌的发病人群中，遗传因素只占5%，中国乳腺癌的发病增多与生活西化、饮食方式改变（动物性脂肪含量增多），生孩子次数少等因素有关。
追溯到犹太人祖先
BRCA1、BRCA2到底是什么？这要追溯到1990年。上海市同济医院普外甲乳病区医师邹群介绍，当时基础研究学者发现了一种直接与遗传性乳腺癌有关的基因，它位于人体细胞核的第17号染色体上，命名为乳腺癌1号基因（乳腺癌Breast Cancer，简称BRCA1）。
1994年，在第13号染色体上又发现另外一种与乳腺癌有关的基因，命名为BRCA2。实际上，BRCA1和BRCA2是两种具有抑制恶性肿瘤发生的优良基因，称为“抑癌基因”，但一旦抑癌基因发生突变，也就意味着它抑制恶性肿瘤发生的能力发生了改变。
已发现的BRCA1/2的突变有数百种之多，与人体的很多癌症都有关系。携带BRCA1基因突变的人，到70岁时发生乳腺癌的预测累积风险可达到大约50%～80%，且有40%同时患卵巢癌的风险。BRCA1/2基因突变者发病年龄小于40岁的相对较多，易患双侧乳腺癌，并伴有卵巢癌。
而据王雅杰介绍，BRCA1/2基因突变大都与三阴乳腺癌相关，这种类型的乳腺癌是非常棘手的一类，对内分泌治疗无效，靶向治疗药物效果不佳，只用采用化疗。然而，尽管对化疗的近期疗效尚可，但远期效果很差。在诊断后的三年之内，出现内脏转移的几率较其他类型乳腺癌明显增多。
如果母亲这两种基因突变，女儿基因突变的概率是50%。美国的一份资料显示，在3亿多美国人中约25万-50万人携带有该突变基因，在德系犹太人、冰岛人、法裔加拿大人中比例高，而亚裔中比例低，这也是为什么北欧、美国等国家乳腺癌的发生率高于亚洲国家的原因。
美国科罗拉多大学肿瘤学教授、美国医学会注册肿瘤专家大卫加菲尔德说：“美国研究者追溯到犹太人的祖先，发现在1000年前，这个基因突变起始于4个女性，这也是最早的基因突变。”
基因筛查难推广
王雅杰曾经做了华东地区乳腺癌基因突变的筛查，结果发现乳腺癌患者中，与BRCA1/2基因突变相关的还不到5%，比国外报道的还要低。
“我们一共筛查了200例乳腺癌患者，BRCA1/2基因突变率为2%，因为这么低的突变率，且筛查的费用较高，很难将BRCA1/2基因突变筛查作为常规的遗传性乳腺癌筛查进行大规模推广。”
王雅杰说，乳腺癌的发病人群中，遗传因素只占5%。在已知的乳腺癌易感基因中，BRCA1/2是外显率最高的，也是研究最深入的。
“BRCA1/2基因突变研究面临着太多瓶颈。”王雅杰说，“遗传性基因检测技术并不复杂，因为血液中含有这个基因，因此我们都是采集病人的外周血细胞，送到专业的基因检测部门进行检测。现在的问题主要是费用问题，由于BRCA1/2基因片段长度长，检测费用非常高，一次3000多元人民币，而作为公益性的检测来说，如此低的检出率，让许多科研经费打了水漂。第二个问题，中国实行计划生育三十年以来，家庭少子化现象严重，现在都是独生子，连姨妈这类旁系亲属都会越来越少，没有家族谱系，对家族集聚性跟踪越来越难。”
除了BRCA1/2基因，王雅杰还筛查了十几个乳腺癌易感基因。“在遗传性乳腺癌的研究领域，还有很多未知数。在乳腺癌易感基因中， BRCA1/2基因是与遗传学乳腺癌关系最为密切的。我们正在研究另一个易感基因——CHEK2，不过这个基因的相关性也低于5%。”王雅杰提醒，对于有集聚性和早发性的乳腺癌患者，建议做BRCA1/2的基因筛查和密切随访。
国内测试可能遗漏
最初对这些BRCA1/2基因突变的检测都是在切除下来的乳腺癌组织中进行，主要是用它来选择治疗方案和预测治疗结局。随着现代分子生物技术的发展，目前已经可以通过抽取外周血来进行检测，并据此做出咨询指导，安吉丽娜·朱莉的检测就是基于这种技术。
记者采访时也发现，目前上海基因检测仅仅用于科研项目，各大医院内还没有针对乳腺癌BRCA基因的检测项目。乳腺癌相关的BRCA基因检测在中国还没有国家正规机构的认可。
目前BRCA1、BRCA2基因检测大致有两类，一类是针对常见突变的基因片段做检测，另一类是对基因的全部序列做检查，后者不会遗漏，但相对复杂并昂贵。国内一些医疗机构可以完成BRCA1、BRCA2基因的检测，多为针对常见突变片段的检测，但是如果没有检测到的片段发生了变异就可能遗漏。另一方面，除了BRCA基因是遗传性乳腺癌易感基因外，还有很多未知的易感基因，如果仅仅检测BRCA基因，也不能完全得出乳腺癌的发生概率。
基因检测也有争议
与预防性切除一样，即使在美国，基因检测也是有争议的。
大卫·加菲尔德说：“有家族史的遗传性乳腺癌的预防性切除手术本身是不存在争议的，主要争议在于是否要做基因检测。在美国，只有一家公司有做基因检测的专利，因此检测费用昂贵，高达3000美元。凡是做了基因检测的人都有心理准备，检测阳性就会做预防性切除。还有一种现象是，患者并没有家族史，但仍然愿意自费做基因检测。”
美国预防服务工作队也不建议对所有人都进行BRCA测试，因为它可能会导致误报或测试结果表明基因突变但是“意义不明”。如果进行大规模的测试，可能会导致不必要的预防性手术、化学预防，或密集的筛选等。
美国癌症协会首席医疗官奥的斯·布劳利（Otis Brawley）在读了朱莉发表在《纽约时报》上的文章后也表达了自己的担忧，“哦，不，会有很多人蜂拥而至去做这个筛选试验，而这对很多人来说会是一件坏事。”
布劳利记得，几年前有一位女性，虽然她没有家族病史，但测试显示她有一个“意义不明”的突变，虽然，研究人员后来确定这不会增加癌症风险。但是，这个女性吓坏了，迫不及待地进行了双边乳房切除术。
相对而言，大卫·加菲尔德对于中国目前的基因检测水平更为担忧，“目前中国的基因检测流程不规范，结果仍有误差，中国的实验室检测报告还有待验证，有待政府的认证。”